我們的身體依賴淋巴系統來排出過多的液體並清除組織中的廢物，並將這些物質重新輸送回血液中。這是一個複雜而高效的清潔機制，適用於每一個器官，唯獨不包括大腦。牛津大學的神經科學家娜塔莉豪格倫（ Natalie Hauglund ） 1月8日發表在《細胞》（Cell）期刊上的一項研究中表示，當細胞活躍時，它們會產生代謝廢物，這在大腦中也會發生。由於大腦中沒有淋巴管，那麼究竟是甚麼機制在清潔大腦呢？

早期主要針對老鼠的研究發現，大腦有一個系統，通過腦脊液沖洗其組織，並在一個稱為「膠狀淋巴清除」（glymphatic clearance）的過程中帶走廢物。「科學家注意到這個過程僅在睡眠期間發生，但尚不清楚睡眠中究竟是甚麼啟動了這一清潔過程。」豪格倫解釋道。

她的研究發現，膠狀淋巴清除是由一種稱為「去甲腎上腺素」（norepinephrine， 又 稱「正腎上腺素」）的激素介導，幾乎僅在「非快速動眼睡眠」（NREM）階段發生。不過，這一過程僅在自然睡眠時有效，而麻醉和安眠藥會幾乎完全關閉這一過程。

成功利用螢光標記技術

大腦中的膠狀淋巴系統早在 2013 年就被丹麥神經科學家邁肯內德加德（Maiken Nedergaard）發現，她也是豪格倫論文的共同作者。自那時以來，已經有許多研究旨在弄清楚它是如何運作的，但大多數研究都有一個共同的問題：它們是在麻醉的老鼠身上進行的。

「麻醉的優勢在於你可以有一個非常受控的環境。」豪格倫說。

大多數大腦成像技術要求受試者（動物或人類）保持靜止。在老鼠實驗中，這意味著要固定它們的頭部，以便研究團隊能夠獲得清晰的掃描圖像，因此麻醉會達到這一效果。「但麻醉也會關閉大腦中的一些機制。」豪格倫辯稱。

於是她的團隊設計了一項研究，以觀察大腦清除機制在可以自由移動並隨時自然入睡的老鼠身上的運作。「結果發現，使用麻醉時，我們的確並未真正看到膠狀淋巴系統的全貌。」豪格倫說。

然而，觀察一隻在睡眠中四處跑動和扭動的老鼠的大腦並不容易。團隊使用了一種稱為流動光纖光度測量（flow fiber photometry）的技術，該技術通過在大腦中植入探頭，對有螢光標記的液體進行成像。因此，老鼠的大腦中植入了光纖。完成後，團隊在老鼠的血液、腦脊液和去甲腎上腺素上放置了螢光標記。「腦脊液中的螢光分子有一種波長，血液有另一種波長，而去甲腎上腺素則有另一種波長。」豪格倫說。

這樣一來，她的團隊就能夠對老鼠在清醒和睡眠狀態下的大腦液體動力學有相當精確的了解。結果發現，淋巴系統基本上將大腦組織轉變為一個緩慢運動的泵。

血液和腦脊液協同運動

「去甲腎上腺素是從腦幹的一個小區域釋放出來的」，Hauglund說。「它主要被認為是對壓力情況的反應。例如，在戰鬥或逃跑的情境中，去甲腎上腺素的水平會上升。」其主要作用是使血管收縮。然而，最近的研究發現，在睡眠期間，去甲腎上腺素以每分鐘大約一次的緩慢波動釋放到大腦中。這種去甲腎上腺素的振盪釋放對淋巴系統的運作至關重要。

「當我們使用流動光纖光度法觀察老鼠的大腦時，我們看到了這些緩慢的去甲腎上腺素的波動，還觀察到它與血容量的波動協同運作」，Hauglund 說。

每當去甲腎上腺素水平上升時，會導致大腦中的血管收縮，血容量隨之下降。與此同時，收縮增加了血管周圍空間的體積，這些空間隨即被腦脊液填滿。

當去甲腎上腺素水平下降時，這一過程則反向運作：血管擴張，讓血液進入並推動腦脊液排出。「我們發現，去甲腎上腺素有點像樂團的指揮，使血液和腦脊液在這些緩慢的波動中協同運動」，Hauglund 說。

當老鼠清醒時，去甲腎上腺素水平較高，但相對穩定。團隊在「快速動眼」（REM） 睡眠階段觀察到相反的情況，去甲腎上腺素水平持續較低。上面說的這種振盪行為僅在非快速眼動（NREM）睡眠階段才出現。

因此，團隊想檢查當他們給老鼠施用 zolpidem（一種安眠藥，已證明能增加NREM 睡眠時間）時，淋巴清除的運作情況。

安眠藥阻斷重要生理過程

「當我們在給老鼠施用 zolpidem 後觀察牠們時，我們看到牠們都很快入睡」，Hauglund說。「但隨後我們看到去甲腎上腺素、血容量和腦脊液的緩慢波動幾乎完全停止了。」

沒有波動意味著淋巴系統沒有清除任何廢物。這是一個嚴重的問題，因為它應該去除的一種細胞廢物是澱粉樣β，這種物質在阿茲海默症患者的大腦中被發現大量存在。

Hauglund 推測，安眠藥可能會引發一種與睡眠相似的狀態，但同時卻會抑制睡眠期間的重要生理過程。雖然長期使用 zolpidem 與阿茲海默症風險增加有關，但尚不明確這種風險是否因為該藥物抑制了大腦中的去甲腎上腺素的釋放。為了更深入了解這一問題，Hauglund 希望能更仔細地研究人類的淋巴系統。

她說：「不過，觀察人類大腦中的去甲腎上腺素非常困難，因為我們需要使用侵入性技術來接觸到人體組織。」

她表示，可以根據一些間接線索來估算人們的去甲腎上腺素水平。其中一個線索是瞳孔的擴張和收縮，這與去甲腎上腺素水平是同步的。另一個可能的線索是「微覺醒」—— 這是一種非常短暫且無法察覺得覺醒，Hauglund 認為這可能與大腦的清除機制有關。她說，研究計劃的最後一步將是開發更好的安眠藥。◇

 

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